Avis de soutenance de Doctorat en Chimie de Mme Sabrina HALIT

Cette thèse se concentre dans sa première partie, sur la synthèse d’une série de dérivés de la benzylpyrazolylcoumarine, impliquant la réaction multicomposants de la 4-hydroxycoumarine, d’acétoacétate d’éthyle, d’hydrazine hydrate et d’aldéhydes, en utilisant  le dodécylbenzènesulfonate de sodium (DBSS) comme catalyseur. Les propriétés antifongiques et antioxydantes des composés synthétisés ont également été évaluées et les résultats étaient prometteurs. Les études de docking ont montré qu’un produit de la série synthétisée a une forte affinité pour la protéine N-myristoyltransférase (NMT) et se lie au site actif de la protéine de la même manière que les inhibiteurs utilisés en médecine et pourrait faire partie de nouvelles classes d’agents antifongiques cliniquement efficaces. Visant à synthétiser des produits hautement fonctionnels, la synthèse d’une nouvelle série de molécules dérivées d’isonicotinoylpyrazolylcoumarine par la stratégie d’hybridation moléculaire à partir des dérivés de la 3-acétoacétylcoumarine avec l’isoniazide a été réalisée dans un second temps. Les composés obtenus ont été évalués pour leurs activités antifongiques et deux produits ont montré des activités inhibitrices potentiellement élevées. Les résultats de l’activité antioxydante étaient également satisfaisants. Les études relations structure-activité ont démontré que la présence de groupes nitro et hydroxyle dans le cycle aromatique des cycles coumarine et pyrazoline conférait une activité antioxydante et antifongique accrue. En outre, des études de docking moléculaire ont été réalisées pour le composé présentant une bonne activité antifongique afin d’évaluer son potentiel en tant qu’inhibiteur de la protéine fongique (Phytase A) d’Aspergillus niger et les résultats suggèrent que notre isonicotinoylpyrazolylcoumarine peut agir comme un agent antifongique prometteur.

Mots clés : Hétérocycle, Coumarine, Dodécylbenzènesulfonate de sodium (DBSS), Benzylpyrazolylcoumarine, Réaction multicomposants, Hydrazide d’acide isonicotinique, Pyrazoline, Activité antioxydante, Activité antifongique, Docking moléculaire, protéine N-myristoyltransférase (NMT), protéine fongique (Phytase A) d’Aspergillus.

Abstract

This thesis focuses in its first part, on the synthesis of a series of benzylpyrazolylcoumarin derivatives, involving the multicomponent reaction of 4-hydroxycoumarin, ethyl acetoacetate, hydrazine hydrate and benzaldehyde derivatives, using sodium dodecylbenzenesulfonate (SDBS) as catalyst. The antifungal and antioxidant properties of the synthesized compounds were also evaluated and the results were promising. Docking studies showed that one product of the synthesized series has a high affinity for the protein N-myristoyltransferase (NMT) and binds to the active site of the protein in the same way as inhibitors used in medicine and could be part of new classes of clinically effective antifungal agents. Aiming to synthesize highly functional products, the synthesis of a new series of isonicotinoylpyrazolylcoumarin-derived molecules by the molecular hybridization strategy from 3-acetoacetylcoumarin derivatives with isoniazid was performed in a second step. The obtained compounds were evaluated for their antifungal activities and two products showed potentially high inhibitory activities. The results of the antioxidant activity were also satisfactory. Structure-activity relationship studies demonstrated that the presence of nitro and hydroxyl groups in the aromatic ring of the coumarin and pyrazoline rings conferred enhanced antioxidant and antifungal activity. In addition, molecular docking studies were performed for the compound with good antifungal activity to evaluate its potential as an inhibitor of the fungal protein (Phytase A) from Aspergillus niger and the results suggest that our isonicotinoylpyrazolylcoumarin may act as a promising antifungal agent.

Keywords: Heterocycle, Coumarin, Sodium dodecylbenzenesulfonate (SDBS), Benzylpyrazolylcoumarin, Multicomponent reaction, Isonicotinic acid hydrazide, Pyrazoline, Antioxidant activity, Antifungal activity, Molecular docking, Protein N-myristoyltransferase (NMT), Fungal protein (Phytase A) from Aspergillus.